Hepatotoksičnost ksenobiotika, uključujući lijekove, biljne lijekove i kemikalije, jest javnozdravstveni problem i predstavlja stvaran izazov za liječnike, farmaceutsku industriju i zdravstvene agencije
Za liječnike je izazov dvostruk: dijagnoza radi sprječavanja pogoršanja bolesti uzrokovano lijekom i zamjena lijeka s odgovarajućim koji neće imati takav hepatotoksični učinak.
Unatoč značajnom napretku u toksikologiji i sve većoj kvaliteti kliničkih ispitivanja, učestalost hepatitisa uzrokovanog lijekovima nije se smanjila posljednjih godina i vodeći je uzrok smrti povezane s lijekovima. To se djelomično objašnjava povećanjem očekivanog životnog vijeka zbog čega stariji pacijenti uzimaju više lijekova kroz duži vremenski period1.
Oštećenje jetre spada u idiosinkratične reakcije, javljaju se u terapijskim dozama od 1 na svakih 1000 pacijenata do 1 na svakih 100.000 pacijenata. Reakcije su karakterizirane razdobljem latencije ili nastupaju s odgodom, u rasponu od 5 do 90 dana od početnog unosa lijeka.
Na samu reakciju utječu razni faktori, od kojih su najbitniji spol, dob i BMI (indeks tjelesne mase) pacijenta, doza lijeka, postojanje bolesti jetre ili bubrega, trudnoća i utjecaj ostalih lijekova ili hrane2.
Iz nejasnih razloga, žene općenito prevladavaju među bolesnicima s ozljedom jetre uzrokovanom lijekovima (79 % reakcija na paracetamol opada na žene).
Tvari kao što su fenobarbital, fenitoin, etanol, dim cigarete i sok od grejpa koji induciraju jetrene enzime mogu promijeniti lijek u plazmi, a takve promjene pak mogu rezultirati ekstrahepatičnim štetnim učincima što dovodi do ozljede jetre. Uzimanje alkohola i paracetamola dolazi do povećanog stvaranja štetnog nusprodukta paracetamola, a istodobno etanol usporava razgradnju izomernog oblika citokroma P-450, čime se povećava dostupnost enzima i pojačava stvaranje toksičnog metabolita nakon što etanol više nije prisutan u organizmu2.
Ozljeda stanica jetre može se odviti preko 6 različitih mehanizama.
Prvi je raspad aktinskih vlakana hepatocita uzrokovano poremećajem unutarstanične homeostaze kalcija, što u konačnici dovodi do lize stanica. Kod kolestatskih bolesti, poremećaj aktinskih niti javlja se uz specijalizirani dio stanice odgovoran za izlučivanje žuči. Dolazi do opstrukcije transportnih pumpi poput proteina povezanog s multirezistentnošću (MRP3) čime se sprječava izlučivanje bilirubina i drugih organskih spojeva.
Mnoge reakcije u jetri uključuju sustav citokroma P-450 koji sadrži hem, gdje može doći do vezanja lijeka za enzim, stvarajući tako novi nefunkcionalni produkt koji putuje na površinu stanice, a naš imunološki sustav ga prepoznaje kao nešto strano te šalje T limfocite i citokine koji imaju citolitički učinak.
Još jedan od hepatotoksičnih efekata je aktivacija apoptoze putem receptora upalnog faktora TNF-α što rezultira programiranom staničnom smrću s gubitkom nuklearnog kromatina. Određeni lijekovi inhibiraju mitohondrijsku funkciju tako što utječu na β-oksidaciju (utječu na proizvodnju energije – smanjena proizvodnja ATP -a) i na enzime respiratornog lanca. Neki od lijekova koji utječu na mitohondrijsku DNA su valproinska kiselina, tetraciklin i aspirin2.
